Začíname tam, kde sme skončili - teda pri Mille Jovovich v zdevastovaných uliciach Racoon City obkľúčenej nenásytnými zombie. Alice sa s nabitým kanónom vydáva naprieč peklom na Zemi. Po nájdení skupinky živých a zdravých ľudí jej skríži cestu takzvaný "Nemesis" - geneticky zmutovaný Eric z prvého Resident Evilu, z ktorého sa medzičasom stala neidentifikovateľná kreatúra hrôzostrašnývh rozmerov.