Čistá duša mapuje život skutočnej osoby – Johna Nasha, nositeľa Nobelovej ceny za ekonómiu za rok 1994. Mladý John nastúpil na doktorandské štúdium na Princetonskú univerzitu v roku 1947, pričom jeho profesor z Carnegie Tech mu ako odporúčanie napísal jedinú vetu: “Tento muž je génius.” Podľa filmu to bol nespoločenský, úzkostlivo racionálny človek s naliehavou potrebou presadiť sa “veľkou myšlienkou”. To sa mu aj podarilo v roku 1950 prácou o “Nashovej rovnováhe”. Neskôr sa dokonca zoznámil a oženil s elegantnou mladou dámou menom Alicia. Veci sa však začali komplikovať, keď uňho otvorene prepukla paranoidná schizofrénia...